癌細胞通過線粒體轉移機制實現免疫逃逸及其對腫瘤免疫治療的影響_abio生物試劑品牌網
Section.01
線粒體轉移的"雙向奔赴"
腫瘤微環境 (TME) 中的代謝重編程對抗腫瘤免疫反應至關重要，且線粒體在代謝重編程中起著重要作用。
先前，Tanmoy Saha 等人首次研究了癌細胞和免疫細胞之間的線粒體運輸[1]，發現癌細胞可以通過納米管介導“偷走”免疫細胞線粒體。線粒體的丟失和功能障礙導致 T 細胞衰竭，這是 T 細胞免疫療法的主要障礙。不過，研究人員發現，骨髓基質細胞 (BMSC) 與 T 細胞也可建立納米管連接，并利用其將基質細胞線粒體移植到 CD8+ T 細胞中，使其變身“超強 T 細胞”，介導更強勁的腫瘤消退[2]。
圖 1. 納米管介導線粒體轉移[1][2]。
(A) MitoTracker-Green 標記的線粒體從免疫細胞轉移到癌細胞; (B) 細胞間納米管介導線粒體從 BMSC 運輸到 CD8+ T 細胞。
隨著不斷探索，人們對腫瘤免疫的研究也陸續有了新進程：從線粒體轉移是從免疫細胞到癌細胞的單向運輸，到發現線粒體也可以從癌細胞轉移到 TME 的 T 細胞中，形成 ”雙向奔赴”。然而，這一過程的發生與腫瘤免疫之間的影響尚不清楚[3]。
Section.02
Nature 發文:
mtDNA 功能再升級！
近期，Nature 刊發日本千葉癌癥研究中心等團隊的重磅研究，首次揭示腫瘤細胞通過線粒體向 T 細胞傳遞突變的線粒體 DNA (mtDNA)，導致 T 細胞代謝異常、功能衰竭，進而逃避免疫攻擊的全新機制[4]。這一發現為理解腫瘤免疫逃逸提供了全新視角，并為逆轉免疫治療耐藥提供了潛在靶點。
圖 2. 線粒體在細胞間的雙向轉移[5]。
具體來說，Ikeda 等人研究了線粒體在癌細胞和免疫系統 T 細胞之間的轉移，研究對象包括小鼠和人類細胞。作者報告稱，T 細胞通過一種名為隧道納米管的結構將線粒體轉移到癌細胞中。作為交換，癌細胞通過釋放細胞外囊泡將線粒體轉移到 T 細胞中，這些囊泡會被細胞吸收。這些來自癌細胞的線粒體被 USP30 蛋白包裹，這種蛋白可以防止線粒體降解。這使得癌細胞的線粒體能夠取代 T 細胞的線粒體。T 細胞進入一種稱為衰老的生長停滯狀態，從而削弱其殺死癌細胞的能力[5]。
1. 臨床樣本分析
研究人員從黑色素瘤和非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的腫瘤組織中分離腫瘤浸潤淋巴細胞 (TILs)，通過全 mtDNA 測序鑒定突變，鑒定出 TILs 與腫瘤細胞的 mtDNA 共享突變。
圖 3. TILs 中與癌細胞相同的突變[4]。
2. 癌細胞的線粒體轉移
研究人員通過在含有突變 mtDNA 和 WT mtDNA 的黑色素瘤細胞系中的表達線粒體特異性熒光蛋白 MitoDsRed，在與 TIL 共培養 24 小時后，發現 mtDNA 逐漸從癌細胞轉移至 TIL。這一結果表明癌細胞和 T 細胞之間產生同樣的 mtDNA 突變是由線粒體轉移造成的。
已有研究證明，細胞間的隧道納米管 (TNTs) 和細胞外囊泡 (EVs) 能夠幫助線粒體轉移。研究人員發現在加入 TNT 和 EV 抑制劑的條件下，均能夠大大降低線粒體的轉移，這說明線粒體可以通過 TNT 介導的細胞間直接接觸和 EV 介導的間接接觸進行轉移。綜上所述，TILs 能夠通過直接或間接的方式從癌細胞中獲得突變 mtDNA。
圖 4. mtDNA 突變的線粒體從癌細胞轉移到 TILs[4]。
3. 線粒體發生同質性
隨后研究人員驗證了轉移的線粒體是否會發生同質性。通過將 TIL 與癌細胞共培養，并通過 mtDNA 測序以及熒光標記的延時成像，驗證了部分 T 細胞的線粒體發生了同源替換以及線粒體的轉移。并結合 MitoDsRed 的表達情況，進一步證明 T 細胞的原位線粒體的減少是與癌細胞共培養的結果。
TME 中的癌癥來源的活性氧 (ROS) 會誘導周圍細胞的線粒體發生自噬。研究人員發現，在與癌細胞共培養時會加劇 T 細胞的線粒體自噬，加入 NAC (一種 ROS 抑制劑) 后，降低 T 細胞線粒體自噬水平，但不影響線粒體從癌細胞轉移到 T 細胞。去泛素化酶 USP30 能夠抑制泛素化介導的線粒體自噬并附著在線粒體上，研究人員發現 USP30 在黑色素瘤中高表達，且在具有突變 mtDNA 的 T 細胞中的表達量也有所增加，USP30 染色結果證明，USP30 能夠和線粒體一同從癌細胞轉移到 TIL 中。
以上結果表明，T 細胞中的原位線粒體會因 TME 中的 ROS 發生自噬，但 T 細胞中有突變 mtDNA 的線粒體不會發生自噬，最終導致線粒體發生同質性。
圖 5. USP30 在癌細胞轉移的線粒體中賦予線粒體自噬抗性[4]。
4. 突變 T 細胞的線粒體功能障礙
研究人員隨后通過通量分析儀以及基因表達水平研究發現，在 mtDNA 突變的細胞中線粒體氧化磷酸化相關分子 ND4，ND5，ND6，ND1，CYTB，COX1 和 ATP6 的表達量降低，細胞基礎呼吸減少，產生的 ATP 減少，電子傳遞鏈上復合物活性降低，以上結果表明 mtDNA 突變的細胞線粒體功能受損。此外，突變的 mtDNA 增加了以及衰老相關分子的表達、降低細胞分裂能力，損傷記憶 T 細胞形成、誘導部分中央記憶細胞的凋亡、降低細胞中的活化標志物的含量。
5. 體內轉移和抗腫瘤免疫
隨后在體內實驗中，研究人員將 mtDNA 未突變的細胞系和 mtDNA 突變的細胞系分別移植到 OT-1 小鼠體內，由于 OT-1 小鼠可在體內激活 T 細胞和 B 細胞反應，隨后從小鼠體內分選出 T 細胞以檢測其免疫功能。實驗結果表明伴有 mtDNA 突變的癌癥細胞對 T 細胞活性的降低更為顯著。然而，當分選出 T 細胞進行體外培養，熒光強弱顯示出 T 細胞損傷的功能也得到了恢復，這一結論也進一步呼應了此前驗證的 EV 在線粒體轉移的過程中發揮關鍵作用。此外，在外加 EV 抑制劑 GW4869 時，相關功能抑制表型有所挽救。
總的來說， 體內實驗中 TIL 突變的 mtDNA 線粒體可導致 T 細胞功能障礙，最終降低機體的抗腫瘤免疫能力。
圖 6. mtDNA 突變的線粒體轉移降低體內抗腫瘤免疫[4]。
Section.03
小結
本文解析了癌細胞如何通過線粒體轉移機制實現免疫逃逸，并探討了其對腫瘤免疫治療的影響。線粒體轉移不僅改變了 T 細胞的代謝狀態，還加速了 T 細胞衰竭，最終削弱抗腫瘤免疫力。這一發現為未來癌癥免疫治療提供了新的研究方向，也希望能幫助看到這里的小伙伴拓展新的科研思路~
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[1] Saha T, et al. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells. Nat Nanotechnol. 2022 Jan;17(1):98-106.
[2] Baldwin JG, et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6614-6630.e21.
[3] Mahmood M, et al. Mitochondrial DNA mutations drive aerobic glycolysis to enhance checkpoint blockade response in melanoma. Nat Cancer. 2024 Apr;5(4):659-672.
[4] Ikeda H, et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature. 2025 Feb;638(8049):225-236.
[5] Brestoff JR. Mitochondrial swap from cancer to immune cells thwarts anti-tumour defences. Nature. 2025 Feb;638(8049):42-43.
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