糖尿病領域日新月異，F(xiàn)otagliptin 作為 DPP-4 抑制劑的一員，如何改善血糖？Fotagliptin 在 2 型糖尿病中究竟扮演著怎樣的治療角色？讓我們探索 Fotagliptin 與 2 型糖尿病之間的關系，揭開其神秘的面紗。

Section.01
2 型糖尿病

2 型糖尿病 (T2DM) 是一個日益嚴重的全球健康問題，與肥胖癥的流行密切相關。由于高血糖和胰島素抵抗 (代謝) 綜合征，患有 2 型糖尿病的人患微血管并發(fā)癥 (包括視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變) 和大血管并發(fā)癥 (如心血管合并癥) 的風險很高^[1]。環(huán)境因素 (例如肥胖、不健康飲食和缺乏身體活動) 和遺傳因素更會導致多種病理生理紊亂，從而導致 2 型糖尿病患者的血糖穩(wěn)態(tài)受損^[2]。

研究發(fā)現(xiàn)降糖藥物強化血糖控制在某些情況下可能導致心血管死亡意外增加^[3]。美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 發(fā)布指南，要求所有用于 2 型糖尿病患者血糖控制的新藥必須證明其心血管安全性，該政策在 2020 年 FDA 糖尿病藥物研發(fā)指南中得到延續(xù)和一步強調^[4]。胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1) 受體激動劑和二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制劑等藥物治療方式由于其安全性和良好的心血管特性，已越來越多地被接受為可行的抗糖尿病治療選擇。

Section.02
DPP-4 抑制劑研究現(xiàn)狀

DPP-4 是一種廣泛分布于多種組織的酶，主要通過水解 GLP-1 和胰島素來調節(jié)血糖水平^[5]。GLP-1 是由腸道分泌的一種激素，能夠刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，并且具有促進飽腹感和減輕體重的作用。DPP-4 通過降解 GLP-1，限制了其生理效應的持續(xù)時間。

圖 1. 腸促胰島素系統(tǒng)的生理學^[6]。 

餐后血糖水平上升時，腸道神經(jīng)內分泌細胞分泌腸促胰島素激素 GLP-1 和 GIP。這兩種激素均以葡萄糖依賴的方式刺激胰島 β 細胞分泌胰島素。GLP-1 還減少胰島 α 細胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空，并增加飽腹感，從而減少食物攝入。在生理上，DPP-4 迅速降解 GLP-1 和 GIP 為非活性代謝物。藥理學上競爭性抑制 DPP-4 可增加活性腸促胰島素激素的半衰期和生物利用度，從而增強其生理作用。

除開長效 GLP-1 受體激動劑之外，最成功的也是迄今為止唯一進入臨床的，就是 DPP-4 抑制劑^[7]。DPP-4 抑制可提高餐后完整且有活性 GLP-1 (和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 GIP) 水平，并該水平持續(xù)升高直至下一餐。這會導致繼發(fā)于 GLP-1 和 GIP 受體激活的效應，如增強 β 細胞功能和抑制胰高血糖素分泌。多項臨床研究表明，DPP-4 抑制劑治療可通過增加胰島細胞的胰島素分泌、降低 HbA1c 水平、減少脂肪細胞大小和抑制炎癥來改善血糖控制，發(fā)生低血糖或其他不良事件的風險較低^[4][8]。

DPP-4 抑制劑的出現(xiàn)為 2 型糖尿病的治療提供了新的選擇。目前，Sitagliptin、Saxagliptin、Linagliptin 和 Cetagliptin 等藥物已在臨床上獲得批準并廣泛應用。

Section.03
Fotagliptin 研究進展

Fotagliptin benzoate (SAL067) (信立泰藥業(yè)，深圳，中國) 是一種選擇性、每日一次的新型 DPP-4 抑制劑，已于 2024 年 7 月 4 日 獲批上市^[9]。

圖 2. NMPA 官網(wǎng) Fotagliptin benzoate 上市信息。

Fotagliptin benzoate 可抑制 DPP-4 活性，減少 DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血漿濃度，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高血糖素水平，降低血糖。該藥品的上市為成人 2 型糖尿病患者提供了新的治療選擇。

圖 3. Fotagliptin benzoate 成藥基本信息。

臨床前藥理學研究表明，F(xiàn)otagliptin benzoate 抑制 DPP-4 IC₅₀ 為 2.27 nM。Fotagliptin benzoate 主要代謝不經(jīng)細胞色素 P450 酶，有兩種主要代謝產物，M1 對 DPP-4 沒有抑制作用，M2-1 有輕微抑制作用^[10]。Fotagliptin benzoate 可提高活性 GLP-1 濃度，而對 DPP-8 和 DPP-9 無明顯影響，因此用于治療 2 型糖尿病會更安全^[11]。作為全新化學分子體，F(xiàn)otagliptin benzoate 較已上市的其他列汀類藥物半衰期明顯更長，具有更強活性、更小毒性。

圖 3. Fotagliptin benzoate 成藥部分臨床信息。

臨床研究顯示，對于飲食和運動干預無法控制血糖的 2 型糖尿病患者，F(xiàn)otagliptin benzoate (12 mg 每日一次) 連續(xù) 24 周，血糖控制效果優(yōu)于安慰劑^[9] 。在改善血糖控制的臨床反應方面，未觀察到 Fotagliptin benzoate 組和 Alogliptin  組之間有臨床顯著差異。此外，與安慰劑和 Alogliptin 相比，F(xiàn)otagliptin benzoate 治療不會增加低血糖發(fā)作和體重增加的風險。Fotagliptin benzoate 在 52 周的治療過程中表現(xiàn)出良好的安全性，沒有出現(xiàn)嚴重低血糖或需要醫(yī)療幫助的嚴重不良事件，未發(fā)生其他 DPP-4i 常見的咽炎、鼻咽炎以及感染等常見不良反應。

因此，F(xiàn)otagliptin benzoate 是一種可用于治療飲食和運動干預無法充分控制血糖的 2 型糖尿病患者的新治療方法。

Section.04
小結

DPP-4 在糖尿病及其他代謝疾病中的研究仍在不斷深化，F(xiàn)otagliptin benzoate 作為一種新興的 DPP-4 抑制劑，展現(xiàn)出良好的療效與安全性。隨著相關研究的不斷推進，F(xiàn)otagliptin benzoate 有望在糖尿病治療中發(fā)揮更大的作用，為患者提供更為有效的治療選擇。
 

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Fotagliptin benzoate (HY-123377A) Fotagliptin benzoate, 苯甲酸福格列汀，DPP-4 抑制劑 (IC50=2.27 nM)。

Retagliptin phosphate (HY-112668) Retagliptin phosphate, 磷酸瑞格列汀，口服活性的 DPP-4 抑制劑。

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Sitagliptin (HY-13749) Sitagliptin, 西格列汀，具有口服活性的 DPP4 抑制劑。

Vildagliptin (HY-14291) Vildagliptin, 維格列汀，有效且穩(wěn)定的選擇性 DPP4 抑制劑。

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Linagliptin (HY-10284) Linagliptin, 利格列汀，有效、選擇性的 DPP-4 抑制劑 (IC50 值為 1 nM)。

Cetagliptin (HY-170569) Cetagliptin, 森格列汀，DPP-4 抑制劑。

 

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