助力自免和炎癥疾病藥物開發的多種小鼠模型及其驗證數據_abio生物試劑品牌網
免疫介導的炎癥性疾病 （IMID） 是一類由先天性和適應性免疫系統功能失調觸發或導致失調的疾病的通稱。這類疾病可能累及多種器官系統，并且伴有高發病率，生活質量下降以及過早死亡等問題。
IMIDs 包括類風濕性關節炎 (RA)、皮膚炎癥 (包括銀屑病和特應性皮炎)、炎癥性腸病 (IBD)、系統性紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩病 （CD）、哮喘和自身免疫性神經系統疾病等[2]。近年來，IMIDs 發病率逐年升高，且目前尚無治愈方法。盡管這些疾病的病因尚不清楚，但分子研究的進展表明，炎性細胞因子的失衡是其發病機制的核心[3]。
常見IMIDs 致病因素[4]
為了更好進行疾病表征、靶點的鑒定以及治療藥物和治療方法的體內評估，藥物開發中往往需要合適的動物模型。南模生物炎癥/自身免疫疾病評價平臺擁有經驗豐富的研究團隊，已開發出多種IMID疾病小鼠模型，可根據客戶需求提供個性化的藥效評價服務。下面將重點介紹南模生物的部分IMID疾病小鼠模型及其驗證數據。
銀屑病模型
銀屑?。≒soriasis)，俗稱“牛皮癬”，是一種常見并易復發的慢性炎癥性皮膚病，具有特征性紅色丘疹、斑塊及銀白色鱗屑，頑固難治，頻繁復發，罹患終身等特點，其發病原因及發病機制均尚未完全明晰，目前認為是遺傳和環境因素共同作用導致。
銀屑病的免疫發病機制[5]
咪喹莫特（Imiquimod，IMQ）誘導的小鼠模型是研究銀屑病的經典模型之一，該模型不僅較好地模擬了銀屑病樣的皮損表現，也一定程度地存在與銀屑病相似的固有免疫和獲得性免疫紊亂。
造模方法：
驗證數據：
圖1. 在BALB/c小鼠背景上通過IMQ誘導的銀屑病小鼠模型。 a. 小鼠背部皮膚與病理切片, b. 小鼠病情評分, c. 血清炎癥因子表達檢測。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)
除野生型外，南模生物還可以提供靶點人源化小鼠背景的銀屑病小鼠模型，易便于一些靶向藥的開發與研究。
系統性紅斑狼瘡（SLE）模型
系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現的，累及多系統、多器官、多組織損害的慢性全身性疾病。該疾病發病原因尚不清楚，目前醫療手段無法根治，只能通過長期應用激素和免疫抑制劑控制病情。
降植烷（Pristane）誘導的SLE小鼠模型可以較好地模擬SLE的癥狀，對我們尋找SLE的致病機制、開發針對性的干預措施以及更具潛力的治療藥物都有重要作用。
造模方法：
驗證數據：
圖2. SLE模型的體重及IgG檢測。(*P＜0.05，**P＜0.01)
圖3. SLE模型的HE染色結果及分析。(*P＜0.05，**P＜0.01)
特應性皮炎（AD）模型
特應性皮炎(AtoPIc Dermatitis, AD)是一種慢性復發性炎癥性皮膚病，臨床主要表現為反復發生的皮膚炎癥和瘙癢。AD的病因及發病機制復雜，涉及遺傳、免疫、感染、環境、精神等多種因素，與皮膚屏障功能受損關系密切。為了更好地研究AD的發病機制及治療方法，往往需要動物模型的參與。
AD發病機制[6]
惡唑酮(Oxazolone，OXA)、2,4-二硝基氟苯(DNFB)是誘導AD模型常用的半抗原，使用時需要在小鼠皮膚上給予半抗原進行初始致敏，然后進行多次后續激發來引起AD樣病變。
DNFB誘導造模：
造模方法：
驗證數據：
圖4. DNFB誘導的特異性皮炎小鼠模型的小鼠背部照片及病情評分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
圖5. DNFB誘導的特異性皮炎小鼠模型的小鼠病理照片及病理評分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
OXA誘導造模：
造模方法：
驗證數據：
圖6. OXA誘導的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的小鼠背部照片及病情評分。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
圖7. OXA誘導的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的免疫系統情況。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001vsG2)
圖8. OXA誘導的特異性皮炎C57BL/6小鼠模型的小鼠病理照片及病理評分。
此外，南模生物還可以提供BALB/c背景的AD模型
炎癥性腸?。↖BD）模型
炎癥性腸?。↖nflammatory Bowel Disease, IBD）是一種結腸或胃腸道的非特異性慢性炎癥疾病，包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病和未定型IBD。
葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS）常被用于誘導產生IBD模型，DSS不能被結腸上皮細胞直接吸收，但可破壞上皮細胞間的緊密連接，損傷基底膜，促進腸道菌群和抗原滲入，誘導炎癥反應。低濃度的DSS能夠誘導小鼠慢性潰瘍性結腸炎，高濃度的DSS能夠誘導小鼠急性潰瘍性結腸炎癥狀。
造模方法：
驗證數據：
圖9. 4% DSS誘導的炎癥性腸病小鼠模型的臨床特征與病理切片。
肝纖維化模型
肝纖維化是指在慢性肝病的發展過程中，肝細胞被反復破壞后再生的膠原、蛋白聚糖等細胞外基質的過度沉積和異常分布。肝纖維化進一步發展，可引起肝臟的結構紊亂、肝細胞結節樣再生，形成假小葉結構，即肝硬化。
膽管結扎（BDL）導致膽汁淤積，引起局部肝組織損傷，是研究膽汁淤積型肝纖維化的經典動物模型。膽總管阻斷14天可形成肝纖維化，28天則形成肝硬化。
驗證數據：
圖10. BDL誘導的肝纖維化模型的表型分析。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)
支氣管哮喘（Asthma）是由接觸過敏原如塵螨、動物皮屑、花粉或霉菌引起的過敏性氣道慢性炎癥疾病，其臨床典型特征有氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應性。目前對哮喘病因、發病機制、治療藥物的研究離不開動物模型。
屋塵螨（HDM）是人類最重要的室內過敏原，使用HDM誘導的過敏原哮喘模型非常接近人類過敏原哮喘。
HDM誘導模型
驗證數據：
圖11. HDM誘導的小鼠哮喘模型。 (**P＜0.01，***P＜0.001)
OVA誘導模型
驗證數據：
圖12. OVA誘導的小鼠哮喘模型。 (*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001)
移植物抗宿主病（GvHD）是造血干細胞移植（HSCT）廣泛應用的一個主要并發癥，它是由移植體內的供體T細胞對受體組織的免疫攻擊引起的。小鼠GvHD模型可以用于模擬同種異體骨髓移植后GvHD的臨床癥狀，以及研究T細胞調節、誘導耐受性和自身免疫性疾病。
將合適的供體骨髓和淋巴細胞移植到亞致死輻照劑量的M-NSG小鼠中，可以引起多種GvHD癥狀，包括多部位炎癥，明顯體重減輕和小鼠死亡。
驗證數據：
圖13. 急性GvHD模型驗證。 M-NSG雌性小鼠 （n=6，6-8周齡）經過 1Gy輻照后接種1E7 huPBMC細胞, 誘發急性GvHD，小鼠在給予阿巴西普（Abatacept）治療后，存活率明顯增加。
實驗性變態反應性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型
實驗性變態反應性腦脊髓炎（Experimental Allergic Encephalomyelitis，EAE）是由T淋巴細胞介導的發生于易感動物的自身免疫病，主要特征為中樞神經系統（CNS）血管周圍單個核細胞浸潤和白質脫髓鞘，其病理變化與多發性硬化（Multiple Sclerosis，MS）類似。
由于MS樣本不易獲取，因此EAE動物模型是研究MS病理過程、發病機制的重要工具，在臨床神經免疫學的研究中具有重要意義。
造模方法：
驗證數據：
圖14. MOG35-55誘導的EAE C57BL/6小鼠模型的藥效評價。 (***P<0.001)
慢性腎病（CKD）小鼠模型
腺嘌呤(Adenine)是一種天然的核苷酸成分，可以在體內被代謝成尿酸。在高劑量下，腺嘌呤可以通過尿酸代謝紊亂、氧化應激、腎小管間質炎癥、腎小球硬化等機制導致腎臟損傷和慢性腎病的發展。將腺嘌呤添加到動物的飲用水或食物中，持續一段時間可建立腺嘌呤誘導的CKD模型。
造模方法：
驗證數據：
圖15. 腺嘌呤誘導的慢性腎病小鼠模型的藥效評價。（*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）
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Reference：
1.Bunte K, Beikler T. Th17 Cells and the IL-23/IL-17 Axis in the Pathogenesis of Periodontitis and Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Int J Mol Sci. 2019 Jul 10;20(14):3394. doi: 10.3390/ijms20143394. PMID: 31295952; PMCID: PMC6679067.
2.Mcs IB, et al. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future. Nat Rev Immunol. 2021;21(10):680-686.
3.Williams JP, Meyers JA. Immune-mediated inflammatory disorders (I.M.I.D.s): the economic and clinical costs. Am J Manag Care. 2002 Dec;8(21 Suppl):S664-81; quiz S682-5. PMID: 12516953.
4.2.Schett G, McInnes IB, Neurath MF. Reframing Immune-Mediated Inflammatory Diseases through Signature Cytokine Hubs. N Engl J Med. 2021 Aug 12;385(7):628-639. doi: 10.1056/NEJMra1909094. PMID: 34379924.
5.Boehncke WH, Sch?n MP. Psoriasis. Lancet. 2015;386(9997):983-994. doi:10.1016/S0140-6736(14)61909-7
6.Schuler CF 4th, et al. Novel insights into atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2023 May;151(5):1145-1154.
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