海馬體“時間細胞” 通過序列放電支撐工作記憶的短暫維持，且這類細胞的活動常與 theta 振蕩（4-12Hz 腦電節律）同步。然而，theta 振蕩是否能延長時間細胞的持續時間，從而支撐超過 5 秒的長時工作記憶？ 這項研究通過精準調控大鼠在延遲期的行為狀態（跑動維持theta 振蕩 vs 休息降低 theta 振蕩），發現了顛覆性結論：無論theta 是否持續，時間細胞僅在延遲期的前 3-5 秒活躍，隨后出現另一群與記憶無關的組成性活躍細胞。這一發現挑戰了“海馬體序列活動是長時工作記憶核心機制” 的傳統認知，提示超過 5 秒的記憶維持需依賴海馬體以外的神經環路。

2、與跑步機條件和延遲長度無關，延遲區被CA1細胞過度代表
研究方法：在已驗證跑動與否導致theta 持續時間顯著差異的基礎上，進一步記錄 5 只大鼠 18 個記錄時段內完成延遲交替任務時的 377 個 CA1 區推定錐體神經元活動，僅納入全程記錄穩定的細胞；分析不同跑步機狀態（開 / 關）和延遲時長（10s/30s）下，延遲區與迷宮其他區域的活躍細胞比例、延遲區大小及停留時間對細胞活性的影響，并探究延遲活躍細胞的空間選擇性放電特征。

研究結果：
1、活躍細胞比例：迷宮非延遲區活躍細胞比例約為延遲區的1.5 倍，但按區域大小計算，延遲區活躍細胞相對比例更高，顯著高于迷宮其他區域，即延遲區細胞活性被過度代表。
2、影響因素：延遲區活躍細胞比例不受延遲時長和跑步機狀態（theta 振蕩）影響。
3、細胞特征：多數延遲活躍細胞在迷宮其他區域有位置場，其放電峰值時間分布于整個延遲區間。
 

3、延遲激活細胞在跑步機開啟和關閉之間存在差異，而不是在延遲持續時間之間存在差異
研究方法：
1、分析不同條件下延遲活躍細胞群的重疊情況，通過示例細胞和所有細胞數據對比細胞身份一致性。
2、識別時間細胞：計算細胞在延遲期150 毫秒時間窗口的放電率，分析 trial 間相關性，并與打亂時間窗口的分布進行比較。
3、將時間細胞分類：根據峰值后放電率是否維持在峰值的20% 以上，分為時間限制型（低于 20%）和持續活躍型（不低于 20%）。

研究結果：
1、細胞群重疊與放電率：10 秒和 30 秒延遲條件下，延遲活躍細胞身份重疊率高，而跑步機開關狀態間重疊較低；放電率在不同延遲條件間更相似，在跑步機狀態間差異顯著。
2、時間細胞活動模式：時間細胞峰值時間分布于整個延遲期，但前5 秒窄時間場細胞在 10 秒和 30 秒延遲中放電模式高度相關，5 秒后模式變化顯著（相關性為負）。30 秒延遲中，5-10 秒活躍的細胞在后續時間持續放電。
3、細胞分類結果：存在兩種活動模式—— 前幾秒的時間限制型細胞（峰值后放電率 < 20% 峰值），及幾秒后出現的持續活躍型細胞（峰值后放電率≥20% 峰值）。
 

圖3-1 延遲激活細胞的放電模式在運行狀態中發生了更大程度的變化，而不是隨延遲長度而變化。
 

4、時間限制型細胞：峰值集中于延遲初期且不受 theta 振蕩延長
研究方法：
1、統計不同延遲時長（10s、30s）和跑步機狀態（on、off）下時間限制型細胞的比例及峰值時間分布。
2、增設兩個額外實驗組（僅跑步機on 訓練、僅跑步機 off 訓練），驗證結果是否源于交替訓練模式。
3、對比不同訓練時長（廣泛訓練vs 有限訓練）的大鼠，通過 NeuroPIxels 探針記錄 CA1 細胞，分析時間細胞比例。
4、分析theta 振蕩持續時間對時間細胞特性的影響，包括時間場穩定性、峰值時間分布，且僅納入 theta 持續至少 80% 延遲期的試次進行驗證。

研究結果：
1、時間限制型細胞比例在各條件下相近，且多數（82.8%-100%）在延遲前 5s 達峰值。
2、額外實驗組顯示：僅跑步機 on 訓練的時間限制型細胞比例低于交替訓練組，僅跑步機 off 訓練與交替訓練組無差異；但所有訓練組的時間限制型細胞峰值均集中在前 5s，且 10s 與 30s 延遲的峰值時間高度一致。
3、不同分析方法與訓練時長下：打亂法檢測到更低比例時間細胞，但峰值仍集中在前幾秒；有限訓練大鼠的時間細胞比例更高，且 90.9%-100% 的時間限制型細胞峰值在前幾秒。
4、theta 振蕩的影響：盡管跑步機狀態導致 theta 振蕩持續時間差異顯著，但時間場穩定性、峰值時間分布無差異；即使僅分析 theta 持續 80% 以上延遲期的試次，時間限制型細胞峰值仍集中在前幾秒，說明 theta 振蕩既未延長其活躍期，也未增強其穩定性。
 

5、持續活躍的細胞
研究方法：分析持續活躍細胞在不同條件下的比例差異，包括跑步機開啟/ 關閉狀態及 10 秒 / 30 秒延遲時長；量化持續活躍細胞在 10 秒和 30 秒延遲結束時的放電率相關性；觀察其起始時間、時間選擇性及相位進動情況。

研究結果：
1、比例差異：持續活躍細胞的比例在跑步機開啟與關閉狀態間無顯著差異。
2、放電率相關性：10 秒和 30 秒延遲結束時，持續活躍細胞的放電率高度相關。
3、活動特征：此類細胞通常在約 5 秒后啟動，啟動后在剩余延遲期持續活躍，且無進一步時間選擇性；其具有相位進動的比例顯著低于時間限制型細胞。
 

6、在延遲間隔期間，單細胞和細胞組合均未顯示軌跡依賴性編碼
研究方法：為探究海馬體是否在延遲期編碼軌跡信息，以及該編碼是否依賴跑步引發的theta 振蕩，實驗通過以下方式開展：
1、對比大鼠延遲期即將左轉或右轉時，海馬CA1 細胞的放電率，與打亂轉向方向的分布對比，判斷轉向選擇性編碼是否顯著（高于隨機分布 95% 分位）。
2、分析T 區（路徑已分叉區域）細胞的轉向選擇性，驗證分析方法的敏感性。
3、納入延遲區初始路徑段（頭部未固定于屏障前），檢測是否存在轉向選擇性細胞。
4、檢驗延遲期群體事件（伴隨尖波漣漪）中的再激活是否具有轉向選擇性，并分析僅跑步機開啟/ 關閉訓練組的集合編碼情況。
5、分析大鼠退出延遲區后，中心臂路徑分叉前后的細胞及細胞集合的轉向選擇性。

研究結果：
1、延遲區（頭部固定時）無顯著轉向選擇性細胞，各條件下比例僅 4.7%-5.7%（與隨機水平相當）。
2、T 區細胞轉向選擇性顯著，50%-60% 的細胞對左右臂有選擇性，驗證了分析方法的敏感性。3、延遲區初始路徑段（頭部未固定）中，10 秒延遲條件下存在顯著轉向選擇性細胞，30 秒延遲條件不顯著。
4、群體事件再激活無轉向選擇性；僅跑步機開啟訓練組在 10 秒延遲期的細胞集合有轉向信息，30 秒延遲期無。
5、退出延遲區后，路徑分叉前的中心臂無顯著轉向選擇性細胞，分叉后（50-1500px 處）有 15.0% 的細胞有選擇性；集合編碼僅在跑步機關閉的延遲條件下存在。

圖6 海馬時間細胞和細胞組合的活動編碼左轉彎和右轉彎試驗后，退出延遲區，但不是在延遲期間。

研究結論：
該研究探討了海馬體在空間工作記憶任務中延遲期間的神經機制。結果顯示，無論延遲時長（10 秒或 30 秒）及 theta 振蕩狀態（跑步維持或休息減弱）如何，順序活動模式主要出現在延遲前 5 秒，隨后被持續活躍的細胞群取代，且 theta 振蕩未延長時間細胞的持續時間。

時間細胞比例受訓練歷史影響，但均不提供轉向方向信息；休息時海馬群體事件（如SWRs）更常見，卻也無法編碼轉向信息。延遲后莖部的細胞集合重新激活可預測轉向方向，但僅出現于延遲期未跑步的條件下，并非普遍機制。

研究表明，海馬體序列活動短暫，并非維持工作記憶的普遍機制。其對工作記憶的貢獻可能源于延遲前的信息傳遞及延遲后的記憶相關模式重激活，且該過程依賴延遲期振蕩動力學。這修正了“海馬體序列活動是長時工作記憶核心機制” 的觀點，提示長時工作記憶需依賴其他腦區協同機制。

參考文獻：
Yuan, Li et al. “Time cell sequences during delay intervals are not dependent on brAIn state and do not support hippocampus-dependent working memory.” Nature communications vol. 16,1 7470. 12 Aug. 2025, doi:10.1038/s41467-025-62498-z IF: 15.7 Q1

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