無(wú)需開(kāi)顱！三維光聲超聲顯微技術(shù) 突破7毫米深度成像_abio生物試劑品牌網(wǎng)
本研究成果由Ludmila A.Kasatkina, Chenshuo Ma, Huaxin Sheng, Matthew Lowerison, Luca Menozzi, MikhAIl Baloban, Yuqi Tang, Yirui Xu, Lucas Humayun, Tri Vu, Pengfei Song, Junjie Yao & Vladislav V.Verkhusha 團(tuán)隊(duì)完成。相關(guān)論文以 《Deep-tissue high-sensitivity multimodal imaging and optogenetic manipulation enabled by biliverdin reductase knockout》 為題，于 2025年7月在 《Nature Communications》 正式發(fā)表。
重要發(fā)現(xiàn)
01基因敲除模型增強(qiáng)光學(xué)探針性能
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建Blvra?/?小鼠模型，阻斷膽綠素（Biliverdin, BV）向膽紅素的轉(zhuǎn)化通路，使內(nèi)源性BV濃度顯著升高。BV是細(xì)菌光敏色素（Bacterial Phytochromes, BphPs）的關(guān)鍵近紅外生色團(tuán)，其濃度提升使BphPs衍生探針（如DrBphP-PCM、miRFP720）的熒光強(qiáng)度與光切換效率大幅增強(qiáng)：
神經(jīng)元成像：在Blvra?/?小鼠腦部，DrBphP-PCM的光切換效率提升至30%（野生型僅8%），光聲信號(hào)對(duì)比噪聲比（CNR）達(dá)615（野生型為67），提升近10倍（p=0.0146）。
雙光子顯微突破：利用1280 nm激發(fā)光，miRFP720標(biāo)記的神經(jīng)元在Blvra?/?腦中成像深度達(dá)2.2毫米，分辨率達(dá)單細(xì)胞水平（野生型僅1.3毫米），信號(hào)強(qiáng)度提升2.5倍（p=0.0096）。
02 3D-PAULM系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)多模態(tài)深部成像研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了 三維光聲超聲定位顯微系統(tǒng)（3D-PAULM） ，整合兩種核心技術(shù)：
可逆切換光聲成像（RS-PAT） ：利用BphPs在660 nm/750 nm光下的可逆光切換特性，通過(guò)差分信號(hào)消除血液背景干擾，提升分子檢測(cè)靈敏度1000倍。
超聲定位顯微（ULM）：追蹤血管內(nèi)微氣泡運(yùn)動(dòng)軌跡，以40微米分辨率繪制血管網(wǎng)絡(luò)（較傳統(tǒng)超聲提升10倍）。
該系統(tǒng)成功應(yīng)用于：
腦深部成像：在完整頭皮與顱骨覆蓋下，對(duì)海馬體、紋狀體、下丘腦（深度7 mm）的神經(jīng)元進(jìn)行同步成像與血管測(cè)繪。
腫瘤與器官成像：在肝臟、脾臟及乳腺癌移植瘤（4T1模型）中，BphP1探針信號(hào)CNR提升2.3倍（p=0.0134），腫瘤內(nèi)部信號(hào)分布更均勻。
03 光遺傳精準(zhǔn)治療糖尿病模型基于iLight光遺傳工具（IsPadC BphP衍生），團(tuán)隊(duì)在Blvra?/?小鼠中實(shí)現(xiàn)了 近紅外光控胰島素分泌 ：
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：HeLa細(xì)胞經(jīng)光誘導(dǎo)（660 nm）后，胰島素分泌量達(dá)3.1 μg·L?1（黑暗環(huán)境無(wú)分泌）。
動(dòng)物治療：在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病模型中，光激活肝臟胰島素表達(dá)使Blvra?/?小鼠血糖降至9.26 mM（達(dá)正常范圍），顯著優(yōu)于野生型（12.93 mM, p<0.005）。
創(chuàng)新與亮點(diǎn)
01突破深層成像技術(shù)瓶頸
傳統(tǒng)光學(xué)成像（如雙光子顯微）受限于組織散射，有效深度僅1–2毫米。本研究通過(guò)兩項(xiàng)革新實(shí)現(xiàn)突破：
內(nèi)源生色團(tuán)調(diào)控：Blvra?/?模型將BV利用率提升至近100%，解決了腦部等低BV器官的探針激活難題。
多模態(tài)協(xié)同：3D-PAULM系統(tǒng)結(jié)合光聲的分子特異性與超聲的血管分辨力，首次在無(wú)需開(kāi)顱下實(shí)現(xiàn)全腦尺度成像。
02 首創(chuàng)臨床級(jí)光遺傳治療平臺(tái)研究首次將深層光遺傳技術(shù)應(yīng)用于代謝疾病治療：
精準(zhǔn)控糖 ：通過(guò)AAV靶向遞送光控胰島素模塊，證明Blvra?/?模型下光激活效率提升25倍，為糖尿病閉環(huán)治療提供新范式。
轉(zhuǎn)化潛力：BV為人體內(nèi)源分子，Blvra部分缺失病例（如高膽綠素血癥）已證實(shí)安全性，技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)低。
03 推動(dòng)跨尺度生物醫(yī)學(xué)研究該平臺(tái)具備三大應(yīng)用價(jià)值：
神經(jīng)科學(xué) ：7毫米深度覆蓋嚙齒類全腦，支持帕金森、腦卒中等疾病的神經(jīng)環(huán)路研究。
腫瘤學(xué) ：高分辨率血管成像與分子探針結(jié)合，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移與藥物響應(yīng)。
基因治療 ：光控基因表達(dá)系統(tǒng)（如iLight）為時(shí)空精準(zhǔn)干預(yù)遺傳病提供新工具。
總結(jié)與展望
本研究通過(guò)Blvra?/?基因敲除模型與3D-PAULM多模態(tài)成像系統(tǒng)，攻克了深層組織光學(xué)檢測(cè)與操控的核心難題——內(nèi)源生色團(tuán)利用率不足與背景噪聲干擾。實(shí)驗(yàn)證明，該技術(shù)可在完整生物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)：7毫米深度的神經(jīng)元成像；單細(xì)胞分辨率的腦部雙光子成像；近紅外光控的糖尿病精準(zhǔn)治療。
未來(lái)發(fā)展方向包括：
技術(shù)優(yōu)化：提升3D-PAULM成像速度，適配動(dòng)態(tài)生理過(guò)程監(jiān)測(cè)；開(kāi)發(fā)新型BphP衍生探針（如鈣離子傳感器），拓展功能維度。
臨床轉(zhuǎn)化：探索Blvra調(diào)控在新生兒黃疸治療中的協(xié)同應(yīng)用；推動(dòng)光遺傳胰島素療法向大型動(dòng)物模型驗(yàn)證。
平臺(tái)拓展：結(jié)合人工智能算法，實(shí)現(xiàn)跨尺度數(shù)據(jù)融合（分子-細(xì)胞-器官），為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供全息視圖。
該研究標(biāo)志著“深部生物窗口” 的正式開(kāi)啟，為理解生命機(jī)制與干預(yù)疾病開(kāi)辟了全新路徑。
論文信息聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
Kasatkina LA, Ma C, Sheng H, Lowerison M, Menozzi L, Baloban M, Tang Y, Xu Y, Humayun L, Vu T, Song P, Yao J, Verkhusha VV. Deep-tissue high-sensitivity multimodal imaging and optogenetic manipulation enabled by biliverdin reductase knockout. Nat Commun. 2025 Jul 14;16(1):6469.
DOI:10.1038/s41467-025-61532-4.
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