跨越種屬差異：人源化小鼠加速CXCR2靶向炎癥與腫瘤療法開發_abio生物試劑品牌網
C-X-C基序趨化因子受體2（CXCR2）是一種關鍵的G蛋白偶聯受體（GPCR），在免疫系統中發揮重要調控作用。它特異性介導中性粒細胞的招募與活化，在多種炎癥性疾病中具有核心功能。此外，CXCR2在腫瘤生物學中亦發揮顯著作用，參與腫瘤細胞的增殖、轉移及血管生成。鑒于其在炎癥與腫瘤中的雙重角色，CXCR2早已成為全球新藥研發的重點靶點。然而，CXCR2靶向藥物的開發仍面臨諸多挑戰，包括其復雜的蛋白結構、多樣化的信號通路，以及天然配體的高濃度與高親和力，這些因素均增加了開發有效競爭性抑制劑的難度。盡管具有巨大潛力，但近30年來尚無相關靶向藥物獲批上市，CXCR2仍是藥物發現與開發領域亟待突破的重要方向。
CXCR2蛋白結構及信號傳導功能[1]
炎癥反應的“關鍵導航員”
CXCR2主要在中性粒細胞上高表達，調控以中性粒細胞為主的先天免疫功能，同時也是獲得性免疫的重要調節因子。CXCR2的激活是骨髓中性粒細胞動員的關鍵事件，而CXCR4則調控其在骨髓中的保留，二者的晝夜節律共同維持中性粒細胞通量的穩態。CXCR2響應以IL-8（CXCL8）為代表的CXC趨化因子，精準引導中性粒細胞遷移至炎癥或組織損傷部位，啟動免疫應答[2]。
人類和小鼠體內不同的CXCLs-CXCR2信號級聯[3]
然而，CXCR2信號通路的過度激活或失調可導致中性粒細胞異常浸潤，釋放大量炎性介質和蛋白水解酶，加劇組織損傷，進而驅動多種慢性炎癥性疾病，包括：
●炎癥性腸病（IBD）：在潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）患者腸道黏膜中，CXCR2及其配體水平顯著升高，導致中性粒細胞大量浸潤，加重腸道上皮損傷和慢性炎癥[4]。
●慢性阻塞性肺疾病（COPD）：CXCR2介導的中性粒細胞募集是COPD氣道炎癥的核心機制[5]。
●其他自身免疫性疾病：如銀屑病、類風濕性關節炎等。
因此，抑制CXCR2介導的中性粒細胞趨化已成為治療炎癥性疾病的重要策略，適用于炎癥性腸病、多發性硬化癥、類風濕性關節炎、COPD、銀屑病等慢性疾病，以及新冠肺炎、葡萄膜炎、敗血癥等急性炎癥的潛在治療。
腫瘤微環境的“幕后推手”
CXCR2在腫瘤發生發展中亦發揮重要作用。在多種實體瘤中，腫瘤細胞及其微環境中的其他細胞可分泌大量CXCR2配體，持續激活CXCR2信號通路，從而促進癌癥的惡性進展[6]：
●促進腫瘤血管生成：激活內皮細胞上的CXCR2，誘導新血管形成，為腫瘤提供養分。
●增強腫瘤細胞增殖與存活：直接激活腫瘤細胞內的生存信號通路。
●驅動腫瘤轉移：引導腫瘤細胞向遠端器官遷移和定植。
●塑造免疫抑制微環境：招募髓源性抑制細胞（MDSCs），幫助腫瘤逃避免疫監視。
CXCR2參與腫瘤的發生和進展[1]
研究表明，CXCR2在黑色素瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌等多種癌癥中均具有重要功能[6-8]。開發CXCR2抑制劑不僅可直接抑制腫瘤，還能改善腫瘤微環境，增強CAR-T、PD-1/PD-L1抗體等免疫療法的療效，具有顯著的臨床潛力[9]。
CXCR2人源化小鼠：解決人鼠差異，加速藥物研發
由于人鼠CXCR2在蛋白序列上存在顯著差異，針對人源CXCR2的特異性藥物（如人源化抗體）難以在普通小鼠模型中進行有效的藥效與安全性評價[10-11]。例如，在早期一項利用CXCR2阻斷抗體治療關節炎和特應性皮炎的研究中，作者所開發的抗體與小鼠CXCR2蛋白缺乏交叉反應。為克服這一物種特異性障礙，研究人員開發了CXCR2人源化小鼠模型。該模型成功用于抗體的體內抗炎藥效評估，提供了更接近人類病理生理狀態的研究平臺。更為重要的是，即使在人源化小鼠中，小鼠自身的CXCR2配體仍可激活人CXCR2，確保模型的生理相關性[10-11]。該模型在抑制受體功能和治療炎癥反應方面展現出顯著效果，有力推動了CXCR2靶向藥物的臨床前研發進程。
CXCR2人源化小鼠（hCXCR2 KI）在人源CXCR2抗體抗炎藥效評估中的應用[11]
賽業生物B6-hCXCR2小鼠：賦能CXCR2靶向藥物開發
為解決上述問題，賽業生物開發了B6-hCXCR2人源化小鼠（產品編號：C001626）。該模型通過將小鼠Cxcr2基因替換為人類CXCR2基因序列，在敲除小鼠CXCR2蛋白表達的同時，在體內成功表達了人源CXCR2蛋白。
模型驗證數據
1、基因表達檢測（RT-qPCR）
在純合B6-hCXCR2小鼠的多個組織中，能夠穩定檢測到人源CXCR2 mRNA的表達，而鼠源Cxcr2 mRNA則不再表達，證明人源基因已成功在小鼠體內轉錄。
野生型（WT）小鼠與B6-hCXCR2純合小鼠各組織基因表達檢測
2、蛋白表達檢測（流式細胞術）
在B6-hCXCR2小鼠的外周血、骨髓和脾臟的中性粒細胞（CD11b+Ly6G+）表面，成功檢測到人源CXCR2蛋白的表達，這與CXCR2主要在中性粒細胞表達的生理特性一致。
野生型（WT）小鼠與B6-hCXCR2純合小鼠中性粒細胞中CXCR2蛋白表達檢測
總結
B6-hCXCR2人源化小鼠（產品編號：C001626）通過將鼠源基因精準替換為完整人源CXCR2基因，在基因和蛋白水平均成功模擬了人源靶點的表達。該模型是研究CXCR2在炎癥性腸病、COPD、各類腫瘤等疾病中病理生理功能的理想工具。它有效解決了人鼠間CXCR2差異的問題，為人源化抗體和小分子抑制劑等靶向藥物的臨床前藥效與安全性評估提供了一個更接近人類生理狀況的關鍵平臺。此前研究顯示，在多種CXCR2人源化模型中，小鼠自身的CXCR2配體對人CXCR2仍具有功能活性[10-11]。這確保了模型的生理相關性，有望顯著加速相關新藥研發進程。
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