雙光子成像追蹤血管退化，揭示腦疾病干預(yù)新靶點_abio生物試劑品牌網(wǎng)
這項研究由北京腦科學(xué)與類腦研究所戈鵡平團(tuán)隊完成，核心成員包括高曉飛博士、陳行軍博士和博士研究生葉夢。成果以《Reduction of neuronal activity mediated by blood-vessel regression in the adult brAIn》為題，于2025年7月發(fā)表在國際頂級期刊《自然?通訊》（Nature Communications）上。研究整合了遺傳學(xué)、光學(xué)成像和跨物種驗證等多學(xué)科技術(shù)，為腦血管可塑性研究開辟了新方向。
重要發(fā)現(xiàn)
01血管退化的動態(tài)過程與成像技術(shù)突破
研究團(tuán)隊利用縱向活體成像技術(shù)對轉(zhuǎn)基因小鼠腦皮質(zhì)進(jìn)行長達(dá)6個月的追蹤。通過靜脈注射FITC-葡聚糖標(biāo)記血流，結(jié)合雙光子顯微鏡實時觀測，發(fā)現(xiàn)約0.34%/周的微血管會發(fā)生永久性功能喪失。
血流阻塞后，血管退化分為三個階段：
血流中斷：約75%的阻塞血管在1周內(nèi)恢復(fù)血流，其余則永久閉塞。
細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)：內(nèi)皮細(xì)胞率先退縮（CD31標(biāo)記），周細(xì)胞（NG2DsRed標(biāo)記）隨后遷移或凋亡，最終膠質(zhì)終足（GFAP-GFP標(biāo)記）脫離。
通過層粘連蛋白（laminin）和膠原蛋白IV（collagenIV）染色，在鼠、猴、人腦組織中均鑒定出三類退化血管：
T1型（70-80%）：無胞體的線狀結(jié)構(gòu)。
T2/T3型：含周細(xì)胞胞體。
高分辨率全腦掃描顯示退化血管廣泛分布于海馬（密度最高）、皮質(zhì)、丘腦等區(qū)域，且長度隨物種增大（鼠22.4μmvs人39.4μm）。
03 血管退化如何抑制神經(jīng)元活動為量化血管退化對神經(jīng)元的影響，團(tuán)隊構(gòu)建血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性Tak1基因敲除小鼠（Cdh5-CreER::Tak1），誘導(dǎo)血管加速退化。通過 雙光子鈣成像 觀測清醒小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元：
Tak1敲除后神經(jīng)元活動頻率下降49%（2.83→1.43次/分鐘）。
線粒體電鏡顯示突觸內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)紊亂，代謝組學(xué)檢測到TCA循環(huán)關(guān)鍵分子（丙酮酸、α-酮戊二酸）及谷氨酸顯著減少。
創(chuàng)新與亮點
01技術(shù)突破：長時程活體成像揭示未知動態(tài)
首次實現(xiàn)成年大腦血管數(shù)月級追蹤：結(jié)合轉(zhuǎn)基因標(biāo)記（Cdh5-CreER::Ai6::NG2DsRedBAC）和雙光子顯微鏡，突破傳統(tǒng)靜態(tài)觀察局限，捕捉血管退化全流程。
跨尺度成像整合：從微米級細(xì)胞事件（如周細(xì)胞遷移）到全腦血管分布（組織透明化技術(shù)），構(gòu)建首張退化血管三維圖譜。
02 機(jī)制革新：挑戰(zhàn)“鬼血管”傳統(tǒng)認(rèn)知修正退化血管成分理論 ：證實90%退化結(jié)構(gòu)保留周細(xì)胞，推翻“僅存基底膜”的經(jīng)典觀點。
建立神經(jīng)血管單元解體時序 ：血流阻塞→內(nèi)皮細(xì)胞消失→周細(xì)胞遷移/死亡→膠質(zhì)終足脫離，為干預(yù)提供靶點。
03 臨床價值：鏈接血管退化與腦疾病
揭示衰老相關(guān)認(rèn)知下降新機(jī)制 ：血管退化增加神經(jīng)元-毛細(xì)血管距離，導(dǎo)致能量危機(jī)（線粒體功能障礙）及谷氨酸能突觸抑制。
提出阿爾茨海默癥潛在干預(yù)路徑：退化血管密度隨年齡增長，靶向延緩?fù)嘶蚩删S持神經(jīng)元功能。
總結(jié)與展望
本研究通過創(chuàng)新成像技術(shù)首次揭示成年大腦血管自發(fā)退化的動態(tài)規(guī)律及其對神經(jīng)元活動的抑制作用，確立了神經(jīng)血管單元中"血管退化-代謝障礙-神經(jīng)元抑制"的因果鏈條。
未來工作需進(jìn)一步探索：
血管退化是否直接驅(qū)動神經(jīng)退行性疾病；
如何通過調(diào)控VEGF等分子延緩?fù)嘶M(jìn)程；
開發(fā)無創(chuàng)人腦血管動態(tài)監(jiān)測技術(shù)。
該成果為理解腦衰老、阿爾茨海默癥等疾病的血管機(jī)制開辟了新視角，也為神經(jīng)血管保護(hù)策略提供了科學(xué)依據(jù)。
論文信息聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
Gao X, Chen XJ, Ye M, Li JL, Lu N, Yao D, Ci B, Chen F, Zheng L, Yi Y, Zhang S, Bi Z, Gao X, Yue Y, Li T, Lin J, Shi YC, Shi K, Propson NE, Huang Y, Poinsatte K, Zhang Z, Bosco DB, Yang SB, Adams RH, Lindner V, Huang F, Wu LJ, Zheng H, Hippenmeyer S, Stowe AM, Peng B, Margeta M, Guo Q, Wang X, Liu Q, K?rbelin J, Trepel M, Lu H, Cai G, Zhou BO, Shen B, Lu YM, Sun W, Jia JM, Han F, Zhao H, Bachoo RM, Ge WP. Reduction of neuronal activity mediated by blood-vessel regression in the adult brain. Nat Commun. 2025 Jul 1;16(1):5840.
DOI:10.1038/s41467-025-60308-0.
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